Skip to content

Kliniczne i molekularne cechy genetyczne nadciśnienia płucnego u pacjentów z dziedziczną krwotoczną teleangiektazją ad 6

3 miesiące ago

556 words

Oczekuje się, że delecja jednego nukleotydu (cytozyny) w pozycji 37 w eksonie 2 u osobnika II-1 z rodziny 5 i substytucja (tymina dla cytozyny) w pozycji 1468 w eksonie 10 w rodzinie 4 doprowadzi do przedwczesnego skrócenia białko, zmieniając ramkę odczytu i wprowadzając odpowiednio kodon stop. Trzy warianty sekwencji prowadzą do zmian w z 503 aminokwasów kinazy podobnej do receptora aktywiny: delecja kwasu asparaginowego w pozycji 254 kodowanej przez ekson 6 (rodzina 3), substytucja tryptofanu dla argininy w pozycji 411 kodowany przez ekson 8 (rodzina 2) i substytucję tryptofanu dla argininy w pozycji 484 kodowanej przez ekson 10 (rodzina 1) (tabela 1). Nie wykryto mutacji w ALK1 u 11 osób z rodzinnymi przypadkami i 24 osobników z sporadycznymi przypadkami izolowanego pierwotnego nadciśnienia płucnego, o których wiadomo, że są negatywne dla mutacji w BMPR2.
W Family 6, wcześniej opisany wariant sekwencji ALK1 wykryto w Badaniu III-2, który miał dziedziczną krwotoczną teleangiektazję (Figura 3). 26 Jednak analiza segregacji wykazała, że ten wariant ALK1 nie był dziedziczony przez Osobników IV-3, V-1. i V-2 (rysunek 3). Aby zbadać genetyczną podstawę nadciśnienia płucnego w Temacie V-1, przeprowadziliśmy analizę mutacji BMPR2, częściową delecję w BMPR2, która obejmowała egzon 12 i wykazano, że jest odziedziczona matczynie (Tabela 1). Podmiot IV-4, który pochodził z niepowiązanej rodziny, nie odnotował żadnych osobistych ani rodzinnych wywiadów dotyczących nadciśnienia płucnego, zgodnie z niską penetracją zmutowanych alleli BMPR2. 10, 20, 29. Tak więc, obecność dziedzicznej krwotocznej teleangiektazji związanej z ALK1 a nadciśnienie płucne związane z BMPR2 w rodzinie 6 może być spowodowane wyłącznie przypadkiem. Nie zidentyfikowano mutacji w BMPR2 w probandach z nadciśnieniem płucnym z rodzin 1, 2, 3 i 4 lub z przedmiotu II-1 z rodziny 5.
Aby potwierdzić prawdopodobieństwo, że te nowe warianty ALK1 spowodują chorobę, najpierw potwierdziliśmy, że każdy wariant jest poddawany kosegregacji z chorobą u dostępnych członków rodziny, co pokazano dla Rodziny (ryc. 2). Żadna z pięciu wad w ALK1 nie została znaleziona w 150 prawidłowych chromosomach; dlatego jest mało prawdopodobne, aby reprezentowały ciche polimorfizmy. Każda z modyfikacji aminokwasów została zachowana przez ewolucję i przez pokrewne receptory typu I nadrodziny TGF-. (Figura 4).
Rycina 5. Rycina 5. Fotomikrografie zatopionych w parafinie odcinków płuca od osobnika kontrolnego (panel A) i osobników z pleksogenicznym nadciśnieniem płucnym i mutacjami w ALK1 (panele B, C, D, E i F). Analiza histologiczna normalnego płuca pokazuje cienkościenne obwodowe tętnice płucne (otwarta strzałka w panelu A) i normalne kapilary pęcherzykowe (stałe strzałki w panelu A). W przeciwieństwie do tego, obszary pęcherzykowego wyrostka zębodołowego u osób z nadciśnieniem płucnym wykazują rozszerzanie naczyń włosowatych (strzałki w panelu B), obecność zmian spłaszczonych składających się z cienkościennych kanałów kapilarnych (strzałki w panelu C) i grubościennych obwodowych tętnic płucnych zablokowane przez komórkową proliferację komórek (strzałki na panelu D). Analiza immunohistochemiczna przeprowadzona z użyciem przeciwciała poliklonalnego przeciwko kinazie podobnej do receptora aktywiny wykazała komórkową lokalizację kinazy podobnej do receptora aktywiny do płucnego śródbłonka naczyniowego w normalnych tętnicach i tętnicach pacjentów z nadciśnieniem płucnym (strzałki w panelu E), w tym kanały kapilarne zawierające zmiany okluzyjne i splicyczne (strzałki w Panelu F)
[hasła pokrewne: szczepionka podjednostkowa, terapia antyretrowirusowa, wzór bazetta ]
[przypisy: bolący migdał, objaw gottrona, vivenge siedlce ]

0 thoughts on “Kliniczne i molekularne cechy genetyczne nadciśnienia płucnego u pacjentów z dziedziczną krwotoczną teleangiektazją ad 6”